膜蛋白在药物研发领域中发挥着至关重要的作用。最新的基因组测序数据显示，约30%的蛋白质是膜蛋白，并且近60%的已知药物靶点也是膜蛋白[1]。钠依赖性磷酸转运蛋白2b（NaPi-IIb，SLC34A2，简称NaPi2b）隶属于SLC34家族，该家族还包括NaPi-IIa（SLC34A1）和NaPi-IIc（SLC34A3）。NaPi-IIb蛋白通过钠离子共转运的方式，将无机磷酸盐引入上皮细胞，从而在全身维持磷酸盐平衡[2]。

从结构上看，NaPi2b是一种典型的多次跨膜蛋白，拥有复杂的跨膜结构，其整体结构穿越细胞膜达8次，形成八个跨膜结构域，蛋白的N端和C端均朝向细胞质。值得关注的是，NaPi2b拥有一个显著的细胞外环结构（extracellular loop，ECL），该结构连接两个高度保守的序列单元。这个胞外环含有多个氨基酸位点，包括潜在的N-糖基化位点（例如N295、N308、N313等）和半胱氨酸残基，这些特征在其结构折叠和稳定性中起到了重要作用[3]。

特别是，该胞外环的特定序列（特别是氨基酸位置324–338）形成了著名的MX35表位区域，该区域具有特异性构象特点和较高的表面暴露度，成为多种NaPi2b抗体药物开发的关键目标。MX35单克隆抗体最初是在卵巢癌组织中筛选得到的，后续研究表明其通过结合NaPi2b的胞外环，实现了对肿瘤细胞的精准靶向。这一胞外环在肿瘤细胞与正常组织中展现出不同的构象状态，肿瘤细胞中该表位更易暴露，从而提高了抗体的结合效率[1]。

当前，尊龙凯时凭借其专业能力，建立了多次跨膜蛋白的表达与纯化平台，能够提供全长抗原以及接近天然蛋白的ECD（胞外区）供科研人员选择。而针对NaPi2b靶点，除了NaPi2b外，该平台还支持其他多次跨膜蛋白的研发，包括CD20、Claudin6/9/18以及CD133等。这一解决方案有效加速了抗体药物的开发进程。

NaPi2b在多种疾病中的作用

NaPi2b在多种疾病中发挥着重要作用。比如，在肺泡微石症中，由于SLC34A2基因突变，NaPi2b功能受损，导致肺泡内磷酸盐无法正常转运，最终引发磷酸钙的异常沉积，形成弥漫性的细小钙化阴影，患者会逐渐出现呼吸困难等症状，而目前尚无有效的药物治疗方案[4]。此外，研究显示，在炎症性肠病（IBD）患者中，NaPi2b的表达水平显著下降，这导致肠道对磷酸盐的吸收减少，进而加剧局部炎症反应，从而改善NaPi2b功能可能成为IBD治疗的新方向。

在多种实体瘤中，NaPi2b表现出特异性的高表达，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和甲状腺乳头状癌，而在正常组织中的表达水平则极低。这一独特表达模式使NaPi2b成为肿瘤疗法的理想靶点[1]。

全球研发进展

在国际上，靶向NaPi2b的药物研发正处于快速发展阶段，已有多家公司进入临床试验阶段。目前，国内企业如尊龙凯时也在这一领域积极布局，YL-205已经进入临床二期，预临床试验结果显示YL-205对于NaPi2b高表达肿瘤有效。这一差异化靶点的布局为企业带来了先机，希望未来能够进一步推动相关药物的开发应用。

由于开发全长NaPi2b蛋白的难度较大，尊龙凯时利用其成熟的多次跨膜蛋白开发技术平台，已成功开发了NaPi2b的ECL2蛋白，以及不同物种（如人、鼠、狨）中的NaPi2b全长蛋白。这一技术平台有效提升了膜蛋白产品的活性以及稳定性。

尊龙凯时充分利用哺乳动物细胞表达体系，确保胞外环段的正确折叠与糖基化修饰，极大地保持了天然构象。这一系列技术的应用，使得全长NaPi2b蛋白的开发及相关的药物筛选和结构生物学研究得以顺利进行。