肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第二大主要原因，且其高度的异质性使得临床治疗手段的有效性受到限制。目前，HCC的治疗选择非常有限，而全球发病率仍在不断上升，患者的预后状况普遍不容乐观，5年生存率低于20%。

2024年5月，山东第一医科大学附属济宁第一人民医院与奥地利约翰开普勒大学的研究团队在《Hepatology》杂志上发表了题为“Comprehensive profiling of lipid metabolic reprogramming expands precision medicine for hepatocellular carcinoma”的研究论文。该论文由蒋树龙教授、马长林教授和虞甬教授担任通讯作者，刘庆斌博士、张祥宇博士及文静琪博士为第一作者。

研究系统性地揭示了肝细胞癌中甘油三酯（TG）、磷脂酰胆碱（PC）和鞘脂（SL）的代谢重编程特征，并提出了靶向饱和脂肪酸磷脂酰胆碱（SFA-PC）及长链鞘脂生物合成途径的治疗新策略。研究特别指出，通过抑制溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）和神经酰胺合酶5（CERS5），可能为HCC的精准治疗提供新的方向。

中科新生命为该研究提供了H650医学高通量靶向代谢组与非靶脂质组检测服务，助力科学团队进行深入分析。

研究材料与方法

研究使用的材料包括各种细胞系（Huh7、HepG2、Hep3B、PLC/PRF5和HepaRG）以及模型小鼠。技术路线包括以下几个步骤：

• 样本分析：收集48对HCC肿瘤和正常组织，通过转录组、高通量靶向代谢组学和脂质组学进行代谢变化分析。
• 标志物筛选：利用随机森林算法筛选与脂质代谢相关的基因作为HCC标志物。
• LPCAT1验证：敲低LPCAT1，检测细胞凋亡、DNA复制及膜流动性，使用裸鼠实验观察肿瘤生长。
• CERS5验证：敲低CERS5，分析HCC细胞活力及自噬体-脂滴共定位，并观察裸鼠肿瘤生长影响。
• FTY720实验：用FTY720（鞘氨醇-1-磷酸类似物）处理HCC细胞，评估其对细胞增殖和肿瘤生长的影响。

研究结果

研究表明，在HCC样本的多组学分析中，H650靶向代谢组显示353种极性代谢物绝对定量；非靶脂质组相对定量3508种脂质；转录组鉴定出19102个基因，其中5268个基因显著差异表达。转录组-代谢组分析揭示HCC组织存在异常的代谢特征。

通过机器学习策略和TCGA数据库分析，识别出两个关键肿瘤驱动基因：CERS5和LPCAT1。这两个基因通过重塑含饱和脂肪酸的磷脂酰胆碱（SFA-PC）和含C16的长链鞘脂类生物合成途径，推动HCC进展，是潜在的诊断和预后生物标志物。

LPCAT1与CERS5的潜在治疗靶点

LPCAT1和CERS5在HCC中的高表达与患者不良预后密切相关。抑制LPCAT1可显著增加HCC细胞的凋亡率，并在裸鼠模型中有效抑制肿瘤生长。同样，抑制CERS5也表现出显著的肿瘤生长抑制作用，并影响脂质代谢，表明其在HCC中的关键作用。

总结

本研究通过系统分析HCC中的代谢重编程，深入揭示了脂质代谢在HCC发生发展中的重要作用，并识别出一系列潜在的诊断标志物和治疗靶点。这些成果为HCC的精准医疗提供了重要理论基础和新视角，促进基于代谢调控的新型治疗策略开发，改善患者临床预后。

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